嘉靖刚登基，内忧外患事乱如麻，对帮助满剌加复国一事并无心力，只好派人要求暹罗出兵援救。暹罗本就是满剌加的宿敌，一直对满剌加的独立耿耿于怀，加上葡萄牙人在侵占满剌加之前早已施展完美外交手段，拜见过暹罗王，奉上大量珠宝，并声称“葡萄牙人反对穆斯林，要帮暹罗王复仇，灭掉满剌加”。所以明朝廷的出兵谕令在暹罗人看来简直是一纸笑谈，而安南国面对明朝廷的劝谕也是无动于衷，眼睁睁看着满剌加衰亡灭国。以至于后人悲叹“明人不自强，不造浮海大舶，与佛朗机荷兰等国争锋于海上，而独欲以一纸敕谕令佛朗机还满剌加地，令暹罗诸国出兵，明人谬甚!”
之后，葡萄牙人在广东沿海抢劫商船，捋掠中国人为奴，冒充满剌加使者的劣迹也浮出水面。嘉靖动怒，下旨驱逐葡萄牙人。同时为了逼迫葡萄牙人归还满剌加故土，之前的葡萄牙使团被全部扣押在广东，下入大牢。
明国彻底翻脸，葡萄牙人却不甘心失败。他们一路所向披靡明交暗攻，强占诸多国家部落，从没败过。葡人不单不肯撤出中国沿海，反而故技重施，在屯门修筑战备工事，调来三艘重型炮舰，大有盘桓久居逞强抗衡的意思，这让明朝廷甚为恼火。
广东海道副使汪鋐再三勒令葡萄牙人撤出屯门，但新接任的葡萄牙皇家舰队总司令西芒·安特拉德却是个粗暴专横，令中外双方都颇为不齿的卑劣之徒。在他的任期内，葡人在广东海面掳掠人口，抢夺财货的作恶程度达到了巅峰，以至于有葡人捋掠婴儿，烹煮为食的可怖传说。
汪鋐震怒之下，终于对葡开战。葡萄牙人的炮舰和佛朗机铳火力凶猛，明军第一次领教到佛郎机火器的厉害，吃了败仗。汪鋐很是费了一番脑筋，凿船火攻施展方略才最终取胜。
屯门之败后，葡人不甘心失败，紧随其后的是葡萄牙驻印度总督派来的哥丁霍带着一千多士兵，五艘重型战舰再次来探。
哥丁霍入港投锚，求见广东地方官长，得到的是冰冷的闭门羹，因为明廷上下对葡人已经深恶痛绝。屯门战后，东南沿海各路水师早已得到“遇佛郎机船可立毁之，遇佛郎机人可立杀人”的诏令。所以哥丁霍没有得到广东地方官长任何回应，只好从屯门灰溜溜退出时，大明舰队已抢先发威，在皇家舰队后面宣战追击，打得他们落败而逃，彻底死了武力侵略屯门的野心。
屯门受挫，不代表葡人彻底放弃大明这块富庶之地。战败之后的安特拉德返回满剌加之后，派马斯卡林纳继续率领一部分舰队北上寻找琉球
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